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Matematica e metodo si fusero nel pensiero di René Descartes, latinizzato in Cartesio (1596-1650), che viene considerato il fondatore della filosofia moderna ed uno dei massimi filosofi di sempre.
A Cartesio premeva innanzitutto stabilire che cosa siamo in grado di sapere; quindi per lui fu fondamentale la domanda sulla certezza della conoscenza, che egli pensò di risolvere per via razionalistica, basandosi sul concetto di evidenza. Così, dopo aver sistematicamente messo in dubbio ogni cosa, rintracciò quella che a lui parve la prima evidenza o certezza assoluta: vale a dire il pensiero, il cogito, l'io-pensante.. In ciò fu probabilmente influenzato da Agostino: difatti egli si accorse che poteva dubitare dell'esistenza di tutto, ma non della realtà dei propri pensieri. E riassunse questo fatto con uno degli slogan filosofici più celebri di ogni tempo, che egli scrisse sia in latino che in francese:
Cogito, ergo sum
Je pense, donc je suis...
Da questa incrollabile certezza, attraverso la dimostrazione dell'esistenza di Dio (per la quale si servì del sostegno di Anselmo), giunse a stimare vera anche la realtà esterna, lasciando alla fine le cose esattamente come le aveva trovate.
Anche in Cartesio, come in Platone, ritroviamo però un dualismo profondo tra spirito e materia, o (per usare i suoi termini) tra res cogitans (= "sostanza pensante") e res extensa (= "sostanza estesa"). Questi due aspetti contrapposti, secondo Cartesio, trovano la loro sintesi nell'uomo, in quanto composto di anima e di corpo (dunque di spirito e materia): e ciò grazie alla ghiandola pineale, organo posto pressappoco al centro del cervello. È ovvio che questa spiegazione, posto che sia accettabile e dimostrabile, non spiega il "come" dei rapporti fra le due sostanze. Comunque è superfluo sottolineare che, essendo Cartesio un razionalista, tra le due sostanze la prima è per lui superiore alla seconda: il pensiero è superiore alla realtà, l'anima ha più valore del corpo.
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