Le donne impazzivano per lui e agli inizi del 1930 fu protagonista di una tragica vicenda d'amore che si concluse con il suicidio di una giovane e bellissima donna, Liliana Castagnola, una sciantosa celebre in gran parte d'Europa.
La donna era giunta a Napoli per lavorare al "Teatro Santa Lucia" e la sera del 12 dicembre 1929 andò a vedere lo spettacolo di Totò al "Teatro Nuovo". Il principe notò la sua presenza e il mattino dopo le mandò un mazzo di fiori accompagnato da un biglietto: "È col profumo di queste rose che vi esprimo tutta la mia ammirazione". Seguirono nei giorni seguenti altri fiori, lettere, telefonate, e quindi il primo appuntamento. Il loro amore fu travolgente e la donna, che aveva avuto ai suoi piedi gli uomini più ricchi d'Europa, si innamorò perdutamente del giovane attore napoletano. Liliana, pur di restare a Napoli accanto a Totò, gli propose di farsi scritturare al "Teatro Nuovo". Ma Totò, forse stanco della relazione con quella donna possessiva e opprimente, decise di accettare un contratto con la compagnia Cabiria che lo avrebbe portato a lavorare lontano da Napoli.
Liliana lo supplicò di non abbandonarla, ma Totò aveva ormai deciso; così, il 3 marzo del 1930, nella sua camera della "Pensione degli Artisti", la donna ingerì un intero tubetto di sonnifero: fu trovata morta il mattino dopo dalla cameriera.
Nonostante la loro storia fosse durata poco più di due mesi, Totò ne rimase sconvolto e volle che Liliana fosse inumata nella tomba di famiglia dei De Curtis a Napoli. E in suo onore battezzerà Liliana, la figlia che nel 1934 sarebbe nata dal suo matrimonio con Diana Bandini Rogliani di Santa Croce, da lui conosciuta nel 1931 durante una tournée a Firenze ma che sposerà soltanto nel marzo del '35.

Intanto, a partire dal 1932, in Italia cominciò a diffondersi l'avanspattacolo: una forma di spettacolo che si avvaleva di compagnie dall'organico ridotto, con due spettacoli al giorno della durata di 45 minuti circa. I copioni erano spesso improvvisati, battute pesanti dai doppi sensi, costumi a basso prezzo.
Totò divenne impresario e finanziatore della propria compagnia e tra il 1933 e il 1940 portò in giro per l'Italia numerosi spettacoli. Gli inizi non furono esaltanti: anzi, come capocomico, spesso gli accadeva di guadagnare meno degli attori da lui ingaggiati: e ciò lo infastidiva parecchio.

Nel 1937, quando l'avanspettacolo ebbe il suo periodo d'oro in Italia, le condizioni economiche per Totò migliorarono. Le macchiette mimiche de "il pazzo", "il chirurgo", "il manichino", erano molto apprezzate dal pubblico.
Sempre al '37 risale il suo debutto cinematografico con Fermo con le mani!, a cui fece seguito nel '39 Animali pazzi. Ma i primi tentativi di lanciare Totò come attore cinematografico non ebbero particolare successo. Inoltre, a causa del decadimento dell'avanspettacolo, Totò fu costretto a sciogliere la compagnia.
Ma le delusioni di questo periodo non si limitarono al campo artistico. Il suo stesso matrimonio entrò in crisi e, dopo una prima separazione, Totò e Diana ottennero in Ungheria una sentenza di annullamento, dichiarata esecutiva in Italia dal 27 dicembre 1939. Ciò nonostante, i due resteranno assieme fino al 1950, per evitare traumi alla figlia Liliana.

Nel 1940 Totò ebbe una nuova occasione cinematografica con San Giovanni decollato, tratto dalla commedia omonima di Nino Martoglio. Questo film giovò a Totò non tanto per il lancio pubblicitario che gli diede, ma soprattutto perché il principale sceneggiatore era un intellettuale molto conosciuto, cioè quel Cesare Zavattini che diventerà poi collaboratore di Vittorio De Sica.
Nello stesso anno cominciò la collaborazione con Michele Galdieri, autore di quasi tutte le "riviste" interpretate da Totò fino al 1949: "Quando meno te l'aspetti" (1940), "Volumineide" (1942), "Orlando curioso" (1942), "Che ti sei messo in testa?" (1944), "Con un palmo di naso" (1944), "C'era una volta il mondo" (1947), "Bada che ti mangio" (1949). Nelle prime di queste riviste Totà trovò Anna Magnani e Mario Castellani, che sarà da quel momento la spalla sia teatrale che cinematografica di Totò.
Una delle citate riviste, e precisamente "Che ti sei messo in testa?", procurò qualche guaio a Totò. Tanto per cominciare, il titolo originale doveva essere "Che si sono messi in testa?", ma la censura lo fece cambiare perchè vi vedeva allusioni alla pretesa nazifascista di tenere soggiogati interi popoli e di conquistare il dominio sul mondo. Una sera in cui si era sparsa la voce dell'attentato ad Hitler, Totò, che adattava il copione all'attualità di quei giorni, si presentò improvvisamente in scena coi baffetti e col ciuffo tutto incerottato e fasciato e attraversò la scena nel bel mezzo di un numero che trattava tutt'altro, e zoppicando scomparve tra l'ilarità generale. Quella sera stessa un colonnello tedesco, suo amico, gli confidò che il mattino seguente avrebbero arrestato sia lui che i fratelli De Filippo (anche loro avevano preso in giro i nazisti). Dopo aver avvertito Peppino, Totò scappò a Valmontone.

Il 29 settembre 1944, a Roma, e precisamente nella casa di viale Parioli 41, morì suo padre, Giuseppe De Curtis; ma quella stessa sera Totò andò in scena, rispettando i suoi doveri nei confronti della compagnia. E l'anno seguente ebbe anche una breve parentesi all'estero: portò infatti in tournée la rivista "Entra dos luces" a Barcellona ottenendo un successo strepitoso, tanto che ebbe proposte di lavoro anche dal Messico, ma preferì rientrare in Italia dove portò al successo altri spettacoli.

Nel '47 riprende la carriera cinematografica interpretando I due orfanelli. Numerosi altri film uscirono fra il '48 e il '51: tra i quali ricordiamo Fifa e arena, Totò al giro d'Italia, L'imperatore di Capri, Totò le Mokò, Totò sceicco, 47 morto che parla, Napoli milionaria, tutti compresi nell'elenco dei primi dieci classificati stagione per stagione. Il boom di Totò non poteva essere più clamoroso.

Nel 1950 conobbe l'attrice Silvana Pampanini, con la quale ebbe un flirt che venne tanto reclamizzato da urtare la suscettibilità dell'ex moglie, che forse per reazione sposò (per separarsene un anno dopo) l'avvocato Michele Tufaroli.
Un'altra delusione venne a Totò dalla figlia Liliana che, nonostante l'iniziale divieto del padre, sposò Gianni Buffardi, dal quale ebbe due figli: Antonello e Diana.

Nel 1952 una grande gioia compensò i colpi da poco subiti: in quell'anno Totò conobbe l'appena ventunenne Franca Faldini, con la quale convivrà (senza mai sposarsi per la differenza d'età) fino alla sua morte.

Nel 1954, in una clinica romana, Franca diede alla luce un bambino, Massenzio, che però morì poche ore dopo.